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隨著(zhù)免疫治療（PD-1）的快速發(fā)展與臨床應用的普及，PD-1聯(lián)合化療已經(jīng)成為了改善PD-1單藥療效不佳的重要方式。由于PD-1聯(lián)合化療率先在非小細胞肺癌中獲得了批準，所以這一模式在非小細胞肺癌中的研究進(jìn)展也最受關(guān)注與代表性，而具體來(lái)講，也就是keynot-189_[1]與keynote-407_[2]這兩項研究，分別奠定了帕博利珠單抗聯(lián)合化療在驅動(dòng)基因陰性晚期非鱗癌與鱗癌一線(xiàn)治療中的地位。掐指一算，現在離當年這兩項重磅研究的發(fā)表已經(jīng)過(guò)去了4年，這些研究的隨訪(fǎng)數據的也得到了更新，不言而喻，這些最新的數據也毫無(wú)疑問(wèn)會(huì )對臨床具有非常重要的參考價(jià)值?；诖?，本文將對這些臨床數據從臨床實(shí)用性的角度進(jìn)行深度解讀，希望能夠對大家的臨床應用提供一定的幫助。

1.PD-1+化療的臨床應用背景

相比于其它聯(lián)合治療模式，比如聯(lián)合抗腫瘤血管形成治療，雙免疫阻斷模式等，PD-1聯(lián)合化療率先于2018.8.20在晚期非鱗非小細胞肺癌中獲批，獲批的依據也就是基于keynote189的臨床研究結果。隨后這一模式相繼在三陰性乳腺癌，轉移性頭頸部鱗癌中獲批，后來(lái)進(jìn)一步擴大至其它瘤種比如食管癌，結直腸癌，胃癌，鼻咽癌等，表明這一模式在臨床應用的巨大潛力與價(jià)值。

2. PD-1+化療長(cháng)期的療效

對于驅動(dòng)基因陰性的晚期非鱗非小細胞肺癌，也就是腺癌的患者，PD-1聯(lián)合化療相比于化療能夠顯著(zhù)改善OS（生存時(shí)間）與PFS（無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間），而且對于不同PD-L1表達水平的患者，療效都一致，換句話(huà)說(shuō)，即便是對于PD-L1低表達的患者，將PD-1與化療聯(lián)合也能顯著(zhù)提高療效。在具體的療效層面，聯(lián)合化療之后，能夠將有效率提高至50%,將2年的生存率提高至45%，而單純使用化療的療效僅20%,2年的生存率不足30%。除此以外，即便是該研究允許交叉入組，也即使用化療進(jìn)展的患者可以轉為使用PD-1聯(lián)合化療，最終的結果仍然支持從一開(kāi)始就選擇PD-1+化療，這部分患者即便是病情進(jìn)展，再使用其它治療模式，相比于先使用化療再使用PD-1的患者獲益更多，這也實(shí)際上為PD-1早治療早獲益提供了有力的間接依據。在keynote-407的研究，對于鱗癌的患者，其結論也基本一致，即PD-1+化療相比于單獨使用化療，也能提高療效以及遠期生存。所有這些數據都表明，PD-1聯(lián)合化療對于晚期非鱗非小細胞肺癌（主要是腺癌），肺鱗癌都能獲益，而且其療效可以不受PD-L1表達水平的影響，盡管PD-L1陽(yáng)性（≥50%）患者是公認的免疫治療優(yōu)勢人群，但是這部分患者占比不足25%。

3.長(cháng)期的毒副反應

在毒副反應方面，將化療與PD-1聯(lián)合主要的毒副反應還是與化療相關(guān)的毒副反應，比如中性粒細胞減少，貧血，白細胞降低，血小板減低等。在免疫相關(guān)性毒副反應的發(fā)生方面，3度以上毒副反應的發(fā)生率均在12%左右，發(fā)生率較高為間質(zhì)性肺炎，肝炎，腎炎，腸炎以及皮膚反應，其發(fā)生的比例一般不超過(guò)3%，這些數據都表明，化療聯(lián)合PD-1的長(cháng)期毒副反應從目前來(lái)看也基本上是可以耐受。

4.對臨床實(shí)踐的啟示

1) 對于PD-L1高表達（≥50%）的人群：聯(lián)合or 單藥：

PD-L1高表達的晚期非小細胞肺癌人群是使用單藥還是聯(lián)合治療也一直是學(xué)術(shù)界爭論的焦點(diǎn)所在，盡管目前缺乏頭對頭的比較研究，但是從已經(jīng)公布的keynote-189的臨床數據中還是可以得到一些有益的提示。對于PD-L1高表達的人群，PD-1+化療的有效率為62.5%，而在keynote-024[3]的臨床研究中，PD-L1單藥對這部分人群的有效率僅為45%，這也實(shí)際上間接告訴我們PD-1聯(lián)化療對于這一特殊人群，在提高療效方面確實(shí)具有一定的優(yōu)勢，尤其是對于病情進(jìn)展較快迫切需要控制病情的患者，聯(lián)合治療的策略可能更為適用。此外，由于單藥治療容易出現超進(jìn)展，而聯(lián)合治療帶來(lái)的較高有效率也更加有利于克服這一短板。因此，在臨床的實(shí)際操作中，除非患者一般狀況較差無(wú)法耐受化療，一般都會(huì )首先考慮使用PD-1聯(lián)合化療，退而求其次才會(huì )考慮單用PD-1。

2)肝轉移與腦轉移

2018年以前的臨床研究主要集中在PD-1單藥治療，不僅總體療效有限，對于一些特殊人群比如肝轉移與腦轉移的患者，更是顯得力不從心。但是，隨著(zhù)聯(lián)合治療模式的興起，這一僵局很有可能會(huì )被打破。在keynote-189的臨床研究中，入組了16%左右的肝轉移與腦轉移的患者，目前公布的數據表明，PD-1聯(lián)合化療相比于單純化療也能給肝轉移，腦轉移的患者帶來(lái)療效，盡管其療效似乎比沒(méi)有轉移的患者要差一些，這也實(shí)際上告訴我們，臨床上對于這些特殊人群，更應當考慮聯(lián)合治療的策略，比如聯(lián)合化療或者再次基礎上再聯(lián)合抗腫瘤血管形成治療來(lái)想方設法提高療效。

3)長(cháng)期獲益人群的特點(diǎn)

盡管用有效率（PR+CR的比率）來(lái)評價(jià)PD-1的長(cháng)期療效有失公允，但是，不論是keynote-189還是keynote-407這些研究中，即便是采用聯(lián)合治療的策略，其中患者CR（完全緩解，也就是臨床治愈）的比例也不超過(guò)3%，這也就告訴我們，這其中絕大部分患者的療效都是PR（部分緩解），換句話(huà)來(lái)講，也就是都會(huì )或多或少存在病灶殘留。而在隨訪(fǎng)了2年之后，也就是在當前公認的PD-1的治療持續時(shí)間，生存超過(guò)2年的患者98%以上的療效評價(jià)都是CR（完全緩解）或者PR（部分緩解），這實(shí)際上也告訴我們，PD-1真正有效的人群也就是在治療的早期尤其是在6個(gè)月內治療療效評價(jià)為CR或者是PR的患者，其它療效類(lèi)別比如SD（疾病穩定）與PD（疾病進(jìn)展）的患者生存超過(guò)2年的概率基本可以忽略不計，除非其中的一部分存在所謂的假性進(jìn)展_[4](比率僅5%)有可能會(huì )在治療的后期逆襲。這也實(shí)際上告訴我們，PD-L1作為預測療效的標記物的最根本價(jià)值也只是在于PD-L1的表達水平只能告訴我們有效的可能性高低，而治療期間取得的療效比如CR與PR類(lèi)別或者說(shuō)療效的深度用來(lái)挑選PD-1的長(cháng)期獲益人群可能更加靠譜。

結語(yǔ)

綜上所述，PD-1聯(lián)合化療在毒副反應可控的前提下，確實(shí)能夠給一部分晚期肺癌患者帶來(lái)實(shí)實(shí)在在的療效改善。這些長(cháng)期隨訪(fǎng)數據的公布也確實(shí)能夠為臨床治療帶來(lái)重要的參考，但是，這些研究在不可避免的存在一些問(wèn)題的同時(shí)，比如臨床研究的數據對真實(shí)世界是否適用，肝轉移等特殊人群的數量較少等，也帶來(lái)了一些新的問(wèn)題，比如耐藥機制的闡明，局部治療比如放療介入的時(shí)機等，這些都將會(huì )是這一領(lǐng)域需要解決的重要問(wèn)題與難題。相信隨著(zhù)研究的進(jìn)一步深入以及臨床使用PD-1經(jīng)驗的累積，患者也將有望最大程度上從免疫治療精準以及個(gè)體化治療模式中受益。

參考文獻

1.Gadgeel S, Rodríguez-Abreu D, Speranza G, et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. May 10 2020;38(14):1505-1517.

2.Paz-Ares L, Vicente D, Tafreshi A, et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous NSCLC: Protocol-Specified Final Analysis of KEYNOTE-407. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. Oct 2020;15(10):1657-1669.

3.McCoach CE, Blumenthal GM, Zhang L, et al. Exploratory analysis of the association of depth of response and survival in patients with metastatic non-small-cell lung cancer treated with a targeted therapy or immunotherapy. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. Nov 1 2017;28(11):2707-2714.

4.Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. Nov 22 2018;379(21):2040-2051.